I risultati di uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Blood dal gruppo di Ematologia Molecolare dell’ICGEB di Trieste aprono la strada allo sviluppo di trattamenti combinati personalizzati per i pazienti con sindrome di Richter.
Il gruppo di ricerca guidato del Dr. Dimitar Efremov
ha identificato il meccanismo alla base della trasformazione da leucemia linfatica cronica al più aggressivo linfoma diffuso a grandi cellule B. La sindrome, nota come trasformazione Richter, avrebbe alla base lesioni genetiche multiple a carico di soppressori tumorali o di geni coinvolti nel ciclo cellulare e a. Lo studio presenta un modello in vivo utile per testare nuove terapie per pazienti affetti da sindrome di Richter.
La trasformazione di Richter è una grave complicazione che si verifica circa nel 10% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica e per la quale non esiste una terapia efficace. Per testare nuove terapie, i ricercatori dell’ICGEB hanno messo a punto un modello in vivo con le mutazioni già individuate nelle cellule tumorali di pazienti affetti da trasformazione Richter utilizzando l’editing genetico con la tecnologia CRISPR/Cas9 . Le lesioni genetiche erano a carico del soppressore tumorale TP53 e degli inibitori del ciclo cellulare CDKN2A e CDKN2B. Le cellule tumorali con queste mutazioni hanno mostrato le caratteristiche morfologiche della trasformazione di Richter in vivo e acquisito la capacità di proliferare spontaneamente in vitro. Questi risultati suggeriscono che la mancata funzionalità di dei tre fattori TP53, CDKN2A e CDKN2B è responsabile della trasformazione le cellule leucemiche rendendole meno dipendenti dai segnali che promuovono la crescita nel microambiente tumorale innescando la trasformazione a linfoma. Lo studio si è anche proposto di valutare la sensibilità di queste cellule a farmaci che inibiscono le proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e nella trasmissione del segnale dei recettori delle cellule B, fornendo così le basi per testare a livello clinico combinazioni di questi farmaci per questa patologia.
“Il recente sviluppo di nuove terapie mirate altamente efficaci, come gli inibitori di bcr e bcl2, ha migliorato significativamente le aspettative per i pazienti con leucemia linfatica cronica, ma non sono stati fatti progressi per quanto riguarda i trattamenti per i pazienti con trasformazione Richter, che continuano ad avere una prognosi molto scarsa. I modelli che abbiamo sviluppato in questo studio consentono di testare nuovi trattamenti personalizzati per questa condizione e hanno già portato all’identificazione di una promettente combinazione di farmaci che al momento richiede un’ulteriore convalida in clinica” ha detto il dott. Dimitar Efremov.
Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, da cui il gruppo Efremov ha avuto un finanziamento nel 2020 per cinque anni e dal Ministero della Salute italiano. L’approccio di editing CRISPR/Cas9 sviluppato in questo studio è attualmente utilizzato dal Molecular Hematology Group per generare modelli murini per leucemie con difetti genetici specifici del paziente, che forniranno un importante strumento preclinico per il test in vivo di altre combinazioni di farmaci per il trattamento personalizzato della leucemia linfocitica cronica e la trasformazione di Richter.
Chakraborty, S., … Efremov, D.G. B Cell Receptor signaling and genetic lesions in TP53 and CDKN2A/CDKN2B cooperate in Richter Transformation. Blood (2021) https://doi.org/10.1182/blood.2020008276
